Новости

Исследование показывает, что повышенная смертность пожилых пациентов при сепсисе связана не только с возрастом как таковым, но и с возраст-зависимыми изменениями кишечной микробиоты, которые повреждают барьер слизистой и усиливают системное воспаление.

У старых мышей с моделью сепсиса (лигирование и пункция слепой кишки) отмечались более тяжёлые повреждения кишечника: выраженное воспаление, уменьшение количества бокаловидных клеток, снижение экспрессии Muc2, окклюдина и клаудинов, более высокая
проницаемость (рост FITC-декстран и LPS в крови) и более высокие уровни TNF-α и IL-1 по сравнению с молодыми. При этом базово (без сепсиса) структура барьера существенно не отличалась, что указывает именно на возраст-специфические механизмы декомпенсации при инфекции.
Ключевым фактором оказалась микробиота. После антибиотиковой деплеции кишечных бактерий различия в смертности и тяжести повреждения между молодыми и старыми мышами исчезали. Напротив, трансплантация кала от старых септических мышей или пожилых пациентов молодым «псевдогермифри» мышам повышала их чувствительность к сепсису: усиливались повреждение слизистой, потеря бокаловидных клеток, снижение Muc2, рост проницаемости и системного воспаления.
Молекулярный механизм связан с избыточным ростом Klebsiella aerogenes у старых хозяев и повышенной продукцией её метаболита — гистамина. У старых септических мышей и пациентов отмечали рост Klebsiella и повышение гистамина в кишечнике и сыворотке. Гистамин, синтезируемый K. aerogenes (через фермент гистидиндекарбоксилазу), в опытах усиливал смертность, воспаление и повреждение кишечника при сепсисе; штамм с выключенным геном HDC терял этот эффект.
Гистамин действовал через подавление Nlrp6 — ключевого сенсора врождённого иммунитета и регулятора гомеостаза слизистой. В толстой кишке старых септических мышей снижалась экспрессия Nlrp6, LC3 и Atg7, уменьшалось число аутофагосом, нарушался аутофагический поток, ухудшалась секреция Muc2 и снижалась экспрессия белков плотных контактов. Экспериментальная сверхэкспрессия Nlrp6 улучшала аутофагию, уменьшала воспаление и восстанавливала барьер, но добавление гистамина частично «отменяло» эти эффекты, вновь усиливая повреждение.
Таким образом, работа описывает ось «K. aerogenes — гистамин — Nlrp6/LC3 — аутофагия», через которую возраст-зависимый дисбиоз делает кишечный барьер более хрупким и облегчает бактериальную транслокацию и гипервоспалительный ответ при сепсисе. С практической точки зрения это подчёркивает, что у пожилых пациентов поддержание микробиотного баланса и барьерной функции кишечника потенциально может стать мишенью для профилактики тяжёлого течения сепсиса и улучшения исходов, а гистаминовый путь и Nlrp6 — перспективными объектами для таргетной терапии.